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Diesmal spielt die Serie im New York der Zukunft. Die Menschen sind durch ein Heftpflaster mit dem Wirkstoff Sustain unsterblich geworden. Jeden Tag eines und man hört auf zu altern. Die Zukunft ist grüner, es gibt weniger Menschen und fast keine Kriminalität.
Doch da geschehen mehrere Morde. Seltsam dabei sind, die Verstümmlungen der Sinnesorgane der Opfer. Detektive John Chimu nimmt sich der Sache an. Bei seinen Ermittlungen stößt er auf Selena Lauren, Trägerin der Witchblade. Sie kann die Waffe auf eigentümliche Art beherrschen, denn durch sie hat sie Gewalt über die Menschen.
Sie hilft ihm bei seiner Suche nach dem Mörder. Doch sie ist sehr geheimnisvoll und verrückt. Sie zwingt John dazu, sich in sie zu verlieben.
Zusammen gelingt es ihnen die Mörderin Esther Dannen zu finden. Sie war eine der Testpersonen für das Anti-Alterungs-Pflaster. Jedoch war es bei ihr zu hoch dosiert und sie fiel Jahrelang in ein Koma. Sie wurde für tot gehalten.
Den Wissenschaftler und Ärzten, die Sustain entwickelten, hatte sie nun die gleiche Qual angetan, die sie dachte empfunden zu haben. Chimu tötet sie im Affekt und bringt sich nachher selber um, da er inzwischen feststellt, das Selena ihn beherrscht und er auch zu einem Mörder geworden ist.